Q SCOOP – Documents d’un lanceur d’alerte de la FDA

Documents d’un lanceur d’alerte de la FDA.

Commerce, corruption et mort


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Il y a des années, Ronald Kavanagh – qui à l’époque était un examinateur de médicaments psychiatriques pour la FDA – s’est transformé en dénonciateur, disant au Bureau de l’inspecteur général que ses supérieurs de la FDA fermaient les yeux sur les risques d’un nouveau antipsychotique atypique, l’asénapine, et ce, en collusion avec Schering-Plough, la société qui cherchait à commercialiser le médicament. L’asénapine, a-t-il soutenu, était inefficace en tant que traitement de la schizophrénie et des patients bipolaires I présentant des symptômes légers à modérés, et pourtant l’approbation exposerait ces deux groupes de patients à ses risques, qui comprenaient un risque accru de décès.

Kavanagh a été bientôt licencié pour ses efforts, et l’asénapine a été approuvée comme traitement à la fois pour la schizophrénie et la bipolaire I.Le PDG de Schering-Plough, Fred Hassan, a utilisé l’approbation imminente du médicament pour négocier une fusion avec Merck, un accord qui l’a amené et autres dirigeants de Schering-Plough plus de 100 millions de dollars.

Kavanagh n’a jamais renoncé à cette plainte de dénonciateur. Il a intenté une action en justice qui tam en 2012 et, dans les années qui ont suivi, a écrit des lettres au président Obama, au président Trump et au sénateur Charles Grassley, dont aucune ne l’a soulagé. En mai de cette année, il a renouvelé sa plainte une fois de plus, écrivant aux membres du Congrès et au Bureau de l’inspecteur général.

Il peut sembler qu’il n’y a guère de raisons de réexaminer sa plainte, étant donné qu’elle n’a jamais gagné de terrain au Congrès, au bureau de l’OIG ou aux tribunaux. Il est peu probable que cela se porte mieux cette fois-ci. Cependant, un examen des documents dans cette affaire, y compris les examens de la FDA de la demande de nouveau médicament (NDA) pour l’asénapine, révèle beaucoup sur l’état d’esprit de la FDA à l’époque et les normes qu’elle appliquait pour l’approbation d’un médicament psychiatrique. Les documents appuient les plaintes de Kavanagh, y compris des preuves que la FDA a minimisé – ou même obscurci – les risques liés au médicament.

La plainte de Kavanagh alléguait également que les effets secondaires potentiellement mortels de l’asénapine étaient communs à d’autres antipsychotiques atypiques qui, comme l’asénapine, s’étaient révélés inefficaces pour les patients bipolaires présentant des symptômes légers à modérés. Il a averti que l’utilisation de produits atypiques entraînerait au moins 5 000 décès chaque année chez ces patients, et il est prouvé que cette préoccupation s’est avérée vraie. Il a également averti que l’asénapine et d’autres substances atypiques pourraient causer la mort des nouveau-nés dont les mères ont été exposées à ces médicaments pendant la grossesse, et les dossiers de la FDA Medwatch révèlent qu’un certain nombre de nourrissons de moins de deux ans sont décédés en raison d’une exposition à un antipsychotique atypique.

Asénapine

L’asénapine a été synthétisée par la société pharmaceutique Organon dans les années 1980. Après qu’Organon ait effectué des tests de phase précoce du médicament, en 2003, il a conclu un accord de co-marketing avec Pfizer , qui a ensuite pris la tête des essais de phase III sur l’asénapine comme traitement à la fois pour la schizophrénie et le trouble bipolaire I. Pfizer avait payé 100 millions de dollars à Organon lors de la négociation de l’accord, mais après avoir analysé les résultats de la phase III, qui n’avaient pas fourni de preuves «concluantes» d’efficacité , il s’est retiré de l’accord en novembre 2006.

Cependant, Organon a continué à développer le médicament et au printemps 2007, le PDG de Schering-Plough, Fred Hassan, a négocié un accord pour acheter Organon à sa société mère, AkzoNobel, pour 14,4 milliards de dollars. Organon avait plusieurs composés à un stade avancé de développement, et Hassan considérait que l’asénapine avait une valeur particulière depuis qu’Organon se préparait à déposer une demande de médicament nouveau pour cela. Organon a déposé sa NDA le 31 août 2007 et en novembre, Schering-Plough a conclu la transaction.

À ce moment-là, Hassan avait besoin que la FDA approuve l’asénapine, et alors même qu’il fermait l’achat d’Organon, il a commencé à pousser la FDA à faire exactement cela, disant au magazine Fortune que «lorsque les bureaucrates sont sous pression, ils ont tendance à choisir la voie de demander plus de données, plutôt que d’approuver le médicament. » Son message politique était clair: une FDA qui n’approuvait pas rapidement les demandes de nouveaux médicaments jette des obstacles sur la voie des affaires américaines.

Record d’Hassan en tant que PDG

Avant son acquisition d’Organon, Fred Hassan avait été fêté pour avoir redonné la chance à deux sociétés pharmaceutiques qu’il dirigeait: Pharmacia et Schering-Plough. Dans les deux cas, lui et ses entreprises l’ont fait en cachant les effets néfastes de leurs médicaments les plus vendus, ce qui a ensuite conduit à une enquête du Congrès, des poursuites judiciaires et des règlements et amendes de plusieurs millions de dollars.

Fred Hassan

Hassan a été embauché en tant que PDG de Pharmacia et Upjohn en 1997. Deux ans plus tard, il a négocié une fusion avec Monsanto, qui avait un nouveau médicament chaud qui venait juste d’arriver sur le marché, Celebrex. C’était le médicament qui pourrait refaire Pharmacia.

Monsanto avait co-commercialisé Celebrex avec Pfizer, et maintenant Pharmacia, avec Pfizer, a déclaré au public que cet inhibiteur de Cox-2, un AINS pour traiter la douleur, n’entraînait pas un risque accru d’événements cardiovasculaires, y compris les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux. . Les deux sociétés ont fait cette affirmation même si les résultats d’un essai clinique, dont elles étaient au courant depuis 1999, avaient montré le contraire. La dissimulation de ce risque potentiellement mortel s’est avérée rentable pour les deux, avec des ventes de Celebrex totalisant 10,2 milliards de dollars entre 1999 et 2003.

Les deux sociétés ont mis sur le marché un deuxième inhibiteur de la Cox-2 (Bextra) en 2002, et une fois de plus, elles ont informé le public d’un médicament qui n’augmentait pas le risque d’événements cardiovasculaires. Hassan a vendu avec succès Pharmacia à Pfizer pour 62 milliards de dollars à la fin de 2002.

Un peu plus d’un an plus tard, on a appris que les deux sociétés avaient caché les risques cardiovasculaires au public. Bextra a été retiré du marché, et la FDA, en 2005, a mis un avertissement de boîte noire sur Celebrex. Pfizer a ensuite passé des années à lutter contre des poursuites judiciaires, payant finalement 894 millions de dollars aux patients lésés par les deux médicaments; un autre 486 millions $ aux investisseurs qui ont acheté stock Pharmacia et Pfizer 2000 à 2003; et une  amende de 2,3 milliards de dollars au gouvernement fédéral pour régler des accusations criminelles pour sa commercialisation frauduleuse de Bextra et d’autres drogues.

Après avoir négocié la vente de Pharmacia, Hassan – salué par le Financial Times comme PDG de l’année en 1999 pour son succès dans cette entreprise – a été embauché par Schering-Plough en avril 2003 pour en être le PDG. Cela a été considéré comme une période difficile pour Schering-Plough, car le brevet sur son médicament le plus vendu, Claritin, était arrivé à expiration en décembre 2002. L’ avenir de la société était désormais considéré comme lié à Zetia (ézétimibe), un abaissant le cholestérol. médicament qui avait été approuvé récemment par la FDA. « Monsieur. Le succès de Hassan peut dépendre de sa capacité à faucher Zetia », a rapporté le Wall Street Journal .

Les statines comme Lipitor et Crestor, qui étaient des médicaments d’un milliard de dollars, ont inhibé la production de cholestérol LDL par le corps, qui à son tour avait été montré pour ralentir l’athérosclérose, l’accumulation de plaque sur les parois artérielles qui conduit à des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux. Ezetime a travaillé d’une manière légèrement différente. Il a inhibé l’ absorption du cholestérol intestinal. Bien que cela abaisse le taux de cholestérol LDL, il n’était pas aussi efficace que les statines à cet égard, et il n’avait pas non plus été démontré que cette méthode de réduction du cholestérol LDL ralentissait l’athérosclérose.

Peu de temps avant l’arrivée de Hassan, Schering-Plough s’était associé à Merck pour lancer un essai clinique appelé ENHANCE , conçu pour tester si un médicament associant Zetia et Zocor de Merck (simvastine) se révélerait plus efficace qu’une statine seule pour réduire la accumulation de plaque. La simvastine était une statine qui avait perdu son brevet, et leur espoir était que l’essai aiderait à faire de leur médicament combiné, Vytorin, le médicament n ° 1 hypocholestérolémiant. En 2004, avant la fin de l’essai ENHANCE, les sociétés ont obtenu l’ approbation de la FDA pour commercialiser Vytorin sur la base de ses effets hypocholestérolémiants.

À la fin de 2005, les deux sociétés ont analysé les résultats des premiers inscrits à leur essai et ont constaté qu’il n’y avait aucune différence entre les deux bras de l’étude. Le store n’avait pas été levé, mais avec ce résultat, peu importait quel bras était le médicament combiné et lequel était la statine seule – le fait qu’il n’y avait pas de différence entre les deux bras signifiait que l’ajout d’ézétibime à la simvastine avait fourni aucun avantage. L’essai s’est terminé en avril 2006, et peu de temps après, Schering-Plough et Merck ont ​​définitivement su que Vytorin avait échoué au test.

ENHANCE était une étude de premier plan, et la communauté cardiologique, ainsi que la communauté des investisseurs, s’attendaient à ce que les résultats soient annoncés lors de la réunion d’automne 2006 de l’American Heart Association. Cette réunion s’est déroulée sans annonce, de même que les réunions de printemps et d’automne de l’association en 2007. Au cours de ces 18 mois, Hassan et Schering-Plough, avec Merck, ont activement promu l’efficacité de Vytorin.

«L’histoire plus bas (cholestérol) est meilleur continue», a déclaré Hassan aux investisseurs à l’automne 2007. «L’évolution de la science médicale continue de constater qu’atteindre des objectifs de plus en plus bas pour le LDL est meilleur pour les patients et Vytorin et Zetia offrent de très bonnes options.

Les deux sociétés ont rempli les voies respiratoires d’annonces en 2006 et 2007 qui racontaient comment Vytorin avait été prouvé dans des études cliniques pour réduire le cholestérol plus que le Lipitor de Pfizer et le Crestor d’AstraZeneca. Les déclarations publiques ont fonctionné: Vytorin et Zetia ont généré 3,87 milliards de dollars de ventes mondiales en 2006 et 5,2 milliards de dollars en 2007 , ce qui a produit près de 70% des bénéfices de Schering-Plough cette année-là.

Hassan a été largement récompensé pour ce succès commercial. En plus de son salaire régulier, son contrat de PDG prévoyait diverses attributions en espèces et en actions en fonction des performances financières de la société en 2007. Les cabinets d’avocats qui ont ensuite poursuivi Schering-Plough et Merck pour fraude ont calculé que Hassan avait reçu des primes de performance en 2007 d’une valeur de 38,9 millions de dollars. D’autres dirigeants ont également reçu des primes d’un million de dollars, un dirigeant ayant vendu 28 millions de dollars d’actions Schering-Plough alors que son prix volait haut.

Cependant, Hassan et les autres dirigeants de Schering-Plough et Merck n’ont pas pu garder cette histoire frauduleuse en suspens pour toujours. Lorsque les deux sociétés n’ont pas annoncé les résultats de l’essai ENHANCE lors de la réunion d’automne 2007 de l’American Heart Association, le Congrès a ouvert une enquête, leur demandant de produire des enregistrements d’ici décembre. En guise de première réponse, les deux sociétés – comme le rapporta plus tard le Wall Street Journal – « ont créé un compte rendu d’une réunion cruciale sur une étude majeure sur leur médicament contre le cholestérol » pour couvrir leurs traces. Enfin, le 14 janvier 2008, la société a annoncé des «résultats préliminaires» de l’essai ENHANCE, reconnaissant que Vytorin n’avait montré aucun «bénéfice statistiquement significatif» par rapport au placebo.

Les procureurs généraux de New York et du Connecticut ont annoncé qu’ils lancaient une enquête, puis, le 31 mars 2008, les deux sociétés ont présenté les résultats lors d’une conférence de l’American College of Cardiology, avec le New England Journal of Medicine les publiant le même jour. Vytorin n’avait produit «aucun résultat – zilch», a déclaré le chercheur principal John Kastelein . « Dans aucun sous-groupe, dans aucun segment, il n’y a eu aucun avantage supplémentaire. »

Cinq ans plus tard, Merck a payé 688 millions de dollars pour régler les poursuites des investisseurs qui ont acheté des actions de l’une des deux sociétés tout en cachant les résultats de l’étude ENHANCE. Mais à ce moment-là, Hassan – avec les millions de dollars en poche de ses récompenses de performance – avait évolué, son objectif étant maintenant de faire approuver l’asénapine. Ce médicament, a-t-il dit aux investisseurs, allait être un « blockbuster » « 

Lever des drapeaux rouges à la FDA

Ron Kavanagh, venu travailler à la FDA en 1998, était un expert en pharmacologie clinique, en étude de la façon dont les agents chimiques sont absorbés et métabolisés, et de leurs toxicités possibles. Il avait obtenu son PharmD à l’Université du Texas et un doctorat à l’Université de Washington, étudiant la cinétique des médicaments et la pharmacodynamique. Après avoir terminé cette formation, il est allé travailler pour Merck dans sa division des affaires réglementaires internes. «Mon travail consistait à faire approuver les médicaments et à les approuver auprès des organismes de réglementation du monde entier», a-t-il déclaré.

Ron Kavanagh

Après avoir rejoint la FDA, il a souvent donné des conférences et des présentations aux examinateurs de la FDA et au personnel médical sur la façon dont les sociétés pharmaceutiques développaient des médicaments et les tests pharmacologiques qu’une entreprise devait effectuer.

Ses premières années à la FDA lui ont appris à se méfier des nouveaux médicaments expérimentaux. Il a débuté dans la division endocrinienne de l’agence, où il a travaillé avec un collègue qui avait découvert les toxicités causées par un duo de médicaments contre l’obésité, la fenfluramine et la dexfenfluramine, qui ont conduit à leur interdiction en 1997.

Ensuite, il est entré dans la division gastro-intestinale, où il a passé en revue Lotronex ( chlorhydrate d’alosétron ), qui devait être commercialisé pour le syndrome du côlon irritable chez les femmes. Kavanagh pensait qu’il y avait des preuves que le médicament pouvait provoquer une colite ischémique, un effet secondaire potentiellement mortel. Bien que le médicament ait été approuvé en 2000, il a été rappelé du marché un an plus tard après que son utilisation ait entraîné cinq décès.

Le rappel du médicament par la FDA, a écrit le rédacteur en chef du Lancet Richard Horton , «révèle non seulement des défaillances dangereuses dans le processus d’approbation et d’examen d’un seul médicament, mais aussi la mesure dans laquelle la FDA – son Centre d’évaluation et de recherche sur les médicaments en particulier – est devenue un serviteur de l’industrie. »

Kavanagh a ensuite été transféré dans la division des médicaments neuro et psychiatriques, où il a passé en revue la NDA d’Eli Lilly pour Cymbalta (duloxétine). Il a mis en garde contre d’éventuels problèmes hépatiques auxquels on pouvait s’attendre avec ce médicament, une préoccupation qu’Eli Lilly «n’a pas appréciée», a-t-il déclaré.

Ensuite, il a passé en revue le biféprunox, un antipsychotique atypique qui était similaire à l’aripiprazole dans son mécanisme d’action, car il avait un effet agoniste / antagoniste mixte sur les récepteurs de la dopamine et les récepteurs sérotoninergiques. Cependant, le biféprunox a provoqué un gonflement du cerveau et d’autres toxicités qui ont entraîné des décès dans les essais cliniques , et en 2007, en partie grâce à l’examen de Kavanagh, le médicament n’a pas été approuvé .

Même ainsi, à ce moment-là, Kavanagh devenait persona non grata à la FDA. Les grandes entreprises s’étaient souvent plaints de son examen critique de leurs médicaments, et il était également devenu de plus en plus critique envers la FDA. En 2005, il a commencé à porter ses allégations au Congrès, s’adressant au Comité des finances du Sénat au sujet de «la corruption dans la division de psychiatrie et au Bureau de pharmacologie clinique et dans d’autres bureaux de la FDA». Il était également contrarié par la commercialisation hors AMM des médicaments psychiatriques, en particulier pour leur utilisation chez les enfants, et en 2007, il a été brièvement suspendu et on lui a dit d’arrêter ses efforts de dénonciation s’il voulait continuer à y travailler.

Après qu’Organon eut déposé sa NDA en août 2007 (Schering-Plough n’avait pas encore conclu son acquisition de la société), la FDA était tenue d’évaluer si la société avait mené les études pharmacologiques nécessaires – biodisponibilité d’un médicament, comment il était métabolisé, les toxicités possibles des métabolites et ainsi de suite – cela permettrait un examen de fond. En octobre, Kavanagh a recommandé qu’en raison d’un «manque de validation des tests dans les études pharmacocinétiques», la NDA ne pouvait pas être révisée.

Cela s’est avéré être le premier coup de feu dans ce qui allait devenir une guerre avec ses supérieurs de la FDA au sujet de l’asénapine. Le directeur de la division de psychiatrie du Center for Drug Evaluation and Research de la FDA, Thomas Laughren, l’a rejeté, ce qui signifiait que le processus d’examen – évaluant l’efficacité et l’innocuité des résultats des essais – allait maintenant commencer. Suite ICI


La FDA sous examen

Revisiter la plainte de dénonciateur de Kavanagh offre une nouvelle façon de voir le processus d’examen de la FDA et les normes «approuvées» pour les médicaments psychiatriques en action. Ce que l’on peut voir, c’est que la FDA approuvera un médicament qui a montré une efficacité «statistique» marginale dans les essais cliniques, même si ce «bénéfice» est loin d’être cliniquement significatif et que son utilisation exposera les patients à une longue liste de risques. Il s’agit d’une norme d’examen des médicaments qui est certaine d’introduire sur le marché des médicaments qui, en termes de santé publique, feront plus de mal que de bien.


Source 1: Madinamerica

Source 2: FDA